2。2 阿昔洛韦
阿昔洛韦的FDA分类为C类；是一种合成广谱抗病毒药；能抑制病毒DNA的复制；常用于治疗疱疹病毒和巨细胞病毒感染疾病；如单纯疱疹；生殖器疱疹；带状疱疹等。动物实验发现该药能影响大鼠的胸腺发育；导致免疫系统功能缺陷。有报道该药能引起人体细胞染色体断裂；但临床资料显示该药在妊娠期应用是比较安全的。美国一项研究显示母亲在妊娠头三个月曾应用过该药的478名新生儿中；有18例（3。8％）存在严重畸形。而近年国外不少资料显示妊娠合并生殖器疱疹患者孕期使用阿昔洛韦可防止垂直传播；且对新生儿无影响。妊娠期该药可局部应用；也可全身应用（静脉滴注或口服）；属妊娠期慎用类药。
2。3 伐昔洛韦
暂未有FDA分类。伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体；口服生物利用度比阿昔洛韦高3。3…5。3倍；主要用于单纯疱疹病毒感染。动物实验未发现该药有致畸作用；但其对胎儿安全性的研究尚不充分。有资料报道；380名妇女在妊娠头三个月应用本药；其新生儿畸形发生率与群体中的新生儿畸形发生率相似。
2。4 更昔洛韦
更昔洛韦的FDA分类为C类；是阿昔洛韦的衍生物；有更强的抗病毒作用。但是动物实验发现此药对啮齿类动物有致畸和胚胎毒作用。其对胎儿的影响目前还不清楚；若无特殊；孕妇不应使用。
2。5 金刚烷胺
金刚烷胺的FDA分类为C类；该药能抑制RNA病毒核酸脱壳作用；同时阻止病毒穿入细胞；能特异性抑制甲型流感病毒；对乙型流感则无效；仅用于预防和治疗甲型流感病毒感染。动物实验发现在应用大量金刚烷胺后有胚胎毒和致畸作用；有关妊娠期应用的安全性的研究目前尚不多见。国外报道母亲在妊娠头三个月曾应用该药的51名新生儿中；有5例（9。8％）存在严重畸形；另外一项研究则指出4名于早孕期用过该药的孕妇；其4名新生儿有1例患先天性心脏病。但由于病例数过少；不能据此作出确切的评价。除非使用的利益大于其风险；否则孕期不应使用本药。
2。6 阿糖腺苷
阿糖腺苷的FDA分类为C类；属于抗DNA病毒药；在体外对单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型；水痘。 带状疱疹病毒和巨细胞病毒有抗病毒活性。在动物实验中；该药有致畸作用。在孕妇中使用的安全性研究不多。由于阿昔洛韦比阿糖腺苷更能有效地治疗疱疹病毒且安全性高；因此近年来阿糖腺苷已少用。如无特殊孕妇不宜应用。
2。7干扰素
干扰素的FDA分类为C类；是一类具有多种生物活性的糖蛋白；具有广谱抗病毒作用和调节免疫功能。临床上干扰素主要用于治疗乙型病毒性肝炎；单纯疱疹和尖锐湿疣等多种病毒感染性疾病。国外动物实验发现应用大剂量干扰素能引起早孕期胚胎溶解；增加流产率。孕妇应用该药对胎儿安全性的研究尚不充分。我们认为早孕期尽量不要用干扰素；中晚孕期可根据病情酌情使用；妊娠期一般只用于单纯疱疹和巨细胞病毒感染的辅助治疗。另外；干扰素的阴道栓剂（ 奥平） 妊娠期禁用。
2。8 齐多夫定
齐多夫定的FDA分类为C类；其代谢产物能竞争性地抑制逆转录酶和病毒核心蛋白合成；临床上主要用于治疗HIV感染。对怀孕的兔和大鼠应用该药并未发现致畸作用；但在小鼠则发现该药对胎仔有与剂量相关的胎毒作用。在人类；目前尚未发现该药有致畸作用；大量应用时可抑制造血。在临床上；齐多夫定苷除用于治疗HIV感染外；对防止HIV的垂直传播有十分重要的作用；能明显降低HIV的垂直传播；使用时需谨慎。
2。9 拉米夫定
拉米夫定的FDA分类为C类；能竞争性地抑制逆转录酶活性；该药原本与齐多夫定合用治疗HIV感染；近年来则主要用于治疗乙型肝炎病毒感染。动物实验未发现该药有致畸作用；在人体则无充分和可供对照的研究报道；使用时需权衡利弊。
3； 小结
总的来说；目前抗病毒药的治疗效果并不十分理想；且对人体有一定的毒副作用；而有些病毒感染可采用免疫制剂；如防止乙型肝炎病毒的垂直传播可使用乙型病毒性肝炎免疫球蛋白；对胎儿产生保护作用。因此；就产科临床而言；真正需要应用抗病毒治疗的孕妇并不多；妊娠期应用抗病毒药物的临床经验很少。由于大多数的抗病毒药作用于细胞的核糖核酸和DNA；对宿主细胞均有毒性；因此孕妇应用抗病毒药（ 尤其是全身应用时） 需十分谨慎。
第七讲神经精神系统药物在妊娠期的应用
1；引言
目前整个社会对药物的依赖性正在不断增加；除了现有的数以万计的药物之外；每年仍有数百种新药投放市场；而妊娠期妇女由于某些生理性反应和疾病等原因；需要使用药物进行治疗和处理。因此；妊娠期的合理用药对预防新生儿出生缺陷无疑是十分重要的。本讲根据美国食品和药品管理局FDA颁布的药物对妊娠危险性的5类分级标准A；B；C；D；X；危险性依次递增；主要介绍神经精神系统药物在妊娠期的应用；供临床参考。
2；主要作用于中枢神经系统的药物
2。1 沙立度胺
沙立度胺又名反应停；其商品名有酞咪哌啶酮。FDA划分为X级；是第一个被明确列为人类致畸原的药物；并开创了药物致畸研究的历史；该药抑制中枢神经系统的临床药理作用非常显著；对妊娠呕吐和流行性感冒亦有很好的疗效。
沙立度胺的致畸影响；曾经被称为反应停事件。1953…1962年间大约有三十多个国家共报告反应停畸形儿童一万余例；成为世界范围的先天畸形灾难性事件。其引起的畸形主要是缺（短）肢畸形；又称海豹畸形。自1962年后各国均已停止应用反应停；但近年来欧美一些国家开始使用反应停治疗麻风病和移植物抗宿主病；媒体称之为反应停又回来了！。因此；临床医生应该熟悉这种药物的毒性和致畸性。
毒性和致畸性反应停对动物和人的一般毒性极低；曾有数名试图自杀者服用大量反应停仍无明显的中毒症状。但其对大约十五个种属（系）的动物有不同程度的致畸作用；对胚胎的毒性明显大于母体；即选择性地作用于胚胎；并且其致畸敏感性在种属之间有较大的差异。对家兔的致畸剂量为500mgkg；对人为1mgkg。
临床表现四肢与肢带畸形是反应停畸形综合征的主要临床表现。最轻微的只有拇指畸形；而严重者可表现为完全性缺肢畸形。畸形多为对称性发生；但两侧的严重程度有明显的不同；下肢可比上肢轻微。四肢畸形发生的部位和程度因母体用药时间的不同而异；但与用药剂量无明显的相关性。
反应停同时还可引起内脏和感觉器官的畸形；包括心脏畸形； 喉与气管畸形； 肾脏畸形（异位肾；骨盆位肾；马蹄肾）；双阴道；肛门狭窄；闭锁等。其中心脏畸形是这类患者死亡的主要原因。
致畸机制反应停可以简单扩散的方式穿过胎盘进入胚胎并维持与母体相似的浓度长达59个小时以上。30年来先后有学者提出了二十多种学说试图阐明反应停的致畸作用机制；但至今仍未明了。目前解释反应停致畸机制的学说主要包括核酸嵌入；叶酸拮抗和继发性周围神经病等。
反应停所引起的智力低下和精神发育迟缓；一般认为并非反应停的直接作用；而可能是继发于感觉丧失或其它残疾。有学者报道60例受反应停影响的男女；婚后生育的后代中没有出现先天性短肢畸形。
2。2 中枢兴奋药
咖啡因FDA划分为B类。咖啡因能通过胎盘；脐血中的药物浓度同母血相近。动物实验发现；在非哺乳类动物中；本品有致突变和致癌作用；当怀孕动物接受达中毒剂量的本品时对仔胎有致畸作用；但对人类则无此作用。妊娠期妇女服用适量的咖啡因并不增加自然流产；早产；低出生体重儿和先天性畸形的发生率。咖啡因在孕妇体内的半衰期明显延长；药物在体内存在时间约比非怀孕妇女长2…3倍；妊娠早期连续用药可致胎儿缺肢性畸形；成骨发育不良。
2。3 抗震颤麻痹药
溴隐亭（溴麦角隐亭）；FDA划分为B类。目前认为；如妊娠期病情需要应用该药治疗；对胎儿尚属安全。在应用本品治疗不孕症时；如在用药过程中已确诊妊娠；则应立即终止治疗。
2。4 抗精神失常药
2。4。1 氯丙嗪（冬眠灵）FDA划分为C类。本品容易通过胎盘。动物实验发现本品对啮齿类动物
的胎仔有胚胎毒作用；另外本品在胎仔眼球的色素上皮中有选择性的积聚。在人类尚无妊娠期妇女长期大剂量使用本品致胎儿发生视网膜病的报道；但应警惕对胎儿可能产生的这种潜在的不良影响。
20世纪50年代中期；本品曾广泛用于治疗妊娠呕吐并认为是安全和有效的。分娩期使用本品；约18％的产妇出现血压过度下降并危及产妇和胎儿；故现已不提倡使用。患有精神病的孕妇在临近分娩时如大剂量使用氯丙嗪可致新生儿出现肌张力低下；昏睡；黄疸；锥体外系症状。据1977年美国国家围生期协作计划的资料显示；142例在妊娠早期及#L&例在不同孕期使用本品的孕妇；其新生儿的畸形率；围生期病死率；出生体重及在&岁时的智商评分均无异常。
2。4。2 氟哌啶醇（氟哌丁苯）FDA划分为C类。本品为丁酰苯类抗精神病药；动物实验未发现本品有致畸作用。妊娠早期使用可致胎儿四肢畸形；肢体变短；卷曲趾；宫内生长发育迟缓和胃肠功能不全。有文献报道2例孕妇在妊娠早期应用本品致其新生儿出现畸形。而妊娠中；后期用药可致胎儿及新生儿发生中枢抑制；呼吸困难；焦虑不安；锥体外系症状；肌无力；吸吮困难；黄疸和白细胞减少。但尚无流行病学资料证实本品的致畸作用。
1985…1992年美国密执安药物实验监测研究机构的资料显示；妊娠期前3个月内使用本品的56例孕妇；其新生儿有3例存在重度畸形；其中2例为心血管畸形。在妊娠的早；中；晚期分别使用本品治疗妊娠呕吐；妊娠性舞蹈病和双相障碍（既往称躁狂抑郁性精神病）；均未发现对胎儿有不良影响。
2。4。3 丙米嗪（米帕明）； FDA划分为D类。本品为三环类抗抑郁症的典型药物；用于治疗严重的抑郁症；双相障碍的抑郁性发作；心境恶劣；惊恐性恐怖性障碍有较好的疗效。动物实验发现；本品对某些动物有致畸影响。有文献报道；161例孕妇在妊娠的前3个月内使用本品；其新生儿无1例出现肢体短缺畸形。而据1985…1992年美国密执安药物实验监测研究机构的资料显示；75例孕妇在妊娠期前3个月内使用本品；其新生儿中有6例出现重度畸形；其中心血管畸形3例。孕妇在妊娠早期用药可致胎儿出现多发性骨畸形；短肢；唇裂；腭裂；脑脊膜突出；大脑积水；脑疝；颅脑畸形；小颌；膈肌；腹部肌肉缺损及死胎；临产前用药可使胎儿及新生儿发生心动过速；心力衰竭；肌阵挛；呼吸困难；兴奋不安；尿潴留及喂养困难等。妊娠期忌用。
2。4。4 碳酸锂 FDA划分为D类；是预防和治疗双相障碍的唯一特异性有效药物；一般需连续应用2…3周以上方收到治疗效果。同时对重型抑郁症也有一定的效果；双相障碍一般在20…30 岁时开始发病；以女性多见。因此；在孕妇中经常会应用此药。
碳酸锂极易通过胎盘进入胎儿的循环和羊水中。动物实验发现；碳酸锂对大鼠的胎仔有致畸作用。根据丹麦1986年； 的胎儿在宫内接触锂制剂登记所得的资料显示；在妊娠头3个月使用碳酸锂的183例孕妇；其新生儿中有20例存在严重畸形；其中15例为心血管畸形；令人震惊的是5例中竟有5例埃布斯坦综合征（一种右房室瓣畸形合并房间隔缺损的心血管异常）；而正常人群中这种畸形的发生率为120000。其他畸形还有脑积水合并脊柱裂；脊髓脊膜突出；畸形足以及小耳畸形等。但1992年Jacobcon等进行的一项前瞻性研究发现；孕妇在妊娠头3个月使用碳酸锂引起胎儿畸形的几率有限。基于现有的资料；在妊娠头3个月内使用碳酸锂的孕妇；其新生儿患埃布斯坦综合征的几率为18000；为正常人群的2。5倍。又据1985…1992年美国密执安药物实验监测研究机构的资料显示；在妊娠头3个月使用碳酸锂的62例孕妇；其新生儿中仅有2例存在严重畸形；且均非心血管畸形。
妊娠晚期用药主要导致新生儿发绀；肌张力低下；呼吸困难；嗜睡；心律失常；以及肾脏和甲状腺功能障碍等。这些中毒表现大部分在新生儿出生后的7…14日消失。故妊娠期应避免使用碳酸锂。
2。5 抗癫痫药
2。5。1 苯妥英类 苯妥英为二苯乙内酰脲的钠盐；FDA划分为D类；同族药物有甲妥英；乙妥英等；FDA均划分为C类。该类药主要用于治疗癫痨。
癫痨是育龄妇女的常见病。据资料记载；大约每200个妊娠妇女中就有一个为癫痨患者；大约50％的癫痨患者在妊娠后癫痨发作次数和孕前相同；另有40％的癫痨患者在妊娠后癫痨发作会更加频繁。
自1963年Muller…Kuppers首先怀疑抗癫痨药对人有致畸作用以来；越来越多的资料表明；癫痨妇女妊娠期间服用苯妥英类抗癫痨药物后；其子代发生先天性畸形的危险度明显增加。1975年Hanson和Smisth报告了5例服用乙内酰脲类药物的母亲所生的新生儿患有先天畸形；并首次命名为胎儿乙内酰脲综合征。据估计在胚胎发育期母亲接触这类药；其胎儿大约有5…10％出生时有典型的乙内酰脲综合征。
临床表现（1）颅面变形；最常见的面部特征为短鼻；鼻梁宽而扁平；内眦上褶；眼距过宽；眼睑下垂；斜视；阔嘴；舌面嵴裂；短颈并伴有颈蹼畸形；部分患者有唇裂或腭裂；（2）四肢指端畸形；包括指（趾） 骨和指（ 趾）甲发育不全；（3）生长发育异常；产前发育迟缓；生后发育不良；小头畸形；（4）行为异常；智力低下或迟钝；甚至有明显的智力障碍和精神缺陷；（5）妊娠中；后期用药可致新生儿出血倾向及撤药综合征。其出血可在妊娠最后30日或分娩时用维生素K加以预防。
致畸机制目前仍不十分明了；但一些学说认为；苯妥英代谢后产生的环氧化物干扰处于发育敏感期的胚胎的大分子功能；从而产生致畸作用并引起胚胎畸形。遗传因素在胎儿乙内酰脲综合征的产生过程中也可能起一定的作用。
目前唯一的预防措施是避免宫内胎儿接触致畸原；但尚未发现对胎儿安全的治疗癫痨的替代药物。因此；应尽可能地采用单一药物治疗；患有癫痨的育龄妇女怀孕前应被告知这类药物对胎儿的致畸性。另一方面；目前的产前诊断方法尚无法明确判断胎儿有否发育异常。
2。5。2 三甲�